肥胖正在成为全球公共卫生领域的严峻挑战。在过去的半个世纪，其发病人口快速增长，预计到 2025 年将超过 25 亿成年人。肥胖可诱发或加速如2型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎和恶性肿瘤等众多疾病，这些疾病构成了现代社会中主要的非感染性疾病谱和重要死因。

   全身无菌性炎症状态是肥胖等代谢性疾病的重要特征，它可以发生在多个组织，尤其是白色脂肪组织(WAT)。肥胖在WAT中诱发系列病理事件，导致慢性炎症，包括巨噬细胞浸润、线粒体功能障碍、内质网应激等。炎症状态进一步损害WAT的葡萄糖摄取、脂质储存等功能。结果，过量脂质异位沉积至肝脏、肌肉等处，引发脂毒性并加重胰岛素抵抗，形成正反馈环路加剧WAT中的炎症。从这个角度，肥胖被广泛认为是一种慢性炎症性疾病，通过改善炎症状态有可能降低相关代谢紊乱的风险。尽管许多抗炎药物取得了巨大成功，但至今仍然缺乏能有效对抗肥胖中慢性炎症，改善代谢的药物。因此，发现肥胖中新的致炎因素是探寻抑制慢性炎症新方法的重要前提。 

   近年来研究发现，血循环细胞游离核酸（cfNAs）是一类新的致炎因子。cfNAs构成复杂，按核酸种类可分成两大类：游离DNA（cfDNA）和游离RNA（cfRNA）。它们来源于坏死、凋亡的细胞，病毒，肠道细菌等，通过与特定的Toll 样受体（TLR）结合可激活炎症网络，参与先天免疫反应的调节。当TLR信号通路过度激活时可加重系统性红斑狼疮、炎症性肠病、类风湿性关节炎等疾病。 

   动物体内研究证实，多种阳离子聚合物或纳米颗粒作为清除剂可改善众多急性炎症性疾病，如急性肝衰竭、细菌性败血症等。然而，它们对慢性炎症为特征的代谢疾病的作用仍然未知。聚酰胺胺 (PAMAM) 是经典的树枝状大分子聚合物，具有对称和高度分支的分子结构，存在内部空腔。近年来，它作为纳米医学的代表性高分子化合物得到广泛的应用。除了作为药物或基因载体外，阳离子 PAMAM 还具有中和如cfDNA等负电荷病原体的功能。

   2022年11月29日，哥伦比亚大学强力教授团队和Kam W. Leong教授团队合作，黄保丁、万钱芬、李天予博士等研究者在Biomaterials发表针对肥胖相关代谢性炎症及其治疗的研究论文：Polycationic PAMAM ameliorates obesity-associated chronic inflammation and focal adiposity。该研究表明在饮食诱导肥胖小鼠的血浆中显著升高的cfRNA激活了TLR3 和 8受体，参与体内慢性炎性的形成。利用第 3 代PAMAM（PG3）能够有效清除cfRNA，通过对促炎和抗炎因子的共同调节，降低机体炎症状态，在改善代谢的同时显示出减肥效果。为了进一步提高转化性，研究团队进而利用人血白蛋白（HSA）的无毒、低免疫原性、良好的载药性能等特点，研发出适宜局部应用的HSA-PG3缓释纳米颗粒。HSA-PG3显示了精确的局部脂肪定位和显著的定点减肥效果。它完全避免了进入血液循环和其他组织，从而尽可能地提高了安全性。该项研究不但加深了对cfRNA参与代谢性炎症作用机理的认识，而且开辟了利用正电材料改善代谢性炎症和局灶性肥胖的新策略。