肥胖和超重已经是全社会健康的主要挑战之一，其可造成包括糖尿病和心血管疾病在内的严重症状，并已成为第二大可预防死亡。肥胖形成的直接原因是白色脂肪组织（WAT）的扩张，而WAT扩张则又是由脂肪细胞的形成和生长所导致的。在体内，脂肪细胞可通过以甘油三酯（TG）的形式储存脂质来发挥作用。

   以聚酰胺-胺（PAMAM）树枝状聚合物为代表的阳离子纳米材料在通过中和带负电荷的病原体治疗各种炎症性疾病和癌症方面显示出了巨大的潜力，然而这类材料从未应用于肥胖症。在肥胖的发展过程中，WAT的扩张伴随着细胞外基质（ECM）的增加，其中含有糖胺聚糖，这是已知的负电荷最强的生物大分子。脂肪组织中ECM的阴离子特性表明，阳离子纳米材料有望在该类组织中实现良好的富集行为。

   在这些PAMAM中，P-G3是第三代PAMAM树枝状聚合物，具有32 个表面胺基。利用P-G3，哥伦比亚大学强力教授和梁锦荣教授等人开发了一种基于聚阳离子的纳米药物。该纳米药物在进行腹膜内递送时，由于其高电荷密度，可选择性地靶向内脏脂肪。此外，P-G3治疗肥胖小鼠可抑制内脏肥胖，增加能量消耗，防止肥胖，并减轻相关代谢功能障碍。体外脂肪生成模型和单细胞RNA测序显示，P-G3至少通过协同调节营养感应信号通路，将脂肪细胞脂质合成和储存与脂肪细胞发育分离，以产生具有正常功能但缺乏肥大生长的脂肪细胞。该研究着眼于内脏肥胖，开发了基于阳离子纳米材料的靶向治疗策略，并阐释了这类材料在治疗代谢性疾病的应用潜力。相关工作以“Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine”为题发表在Nature Nanotechnology。

一、P-G3可选择性分布于内脏脂肪

   研究首先发现，P-G3能利用脂肪组织中的高度阴离子ECM与脂肪组织进行结合。内脏附睾白色脂肪组织（eWAT）和皮下腹股沟白色脂肪组织中分离的ECM均显示出了对Cy5荧光标记的P-G3的强烈吸收。此外，P-G3与完整器官的体外孵育显示，iWAT和eWAT中的荧光信号比非脂肪组织中的强得多。这些数据表明P-G3在WAT中具有优先生物分布性（图1）。

二、P-G3抑制肥胖

   间接量热分析表明，在不影响运动活动、呼吸交换率和食物摄入的条件下，P-G3治疗增加了产热量和氧气消耗。此外，肥胖相关的代谢功能障碍，特别是葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗也得到了缓解。细胞实验则发现，P-G3虽然可以加速脂肪细胞发育，但也会抑制细胞肥大生长。值得注意的是， P-G3治疗主要抑制脂质合成基因，而不影响eWAT中的泛脂肪细胞标记物，这意味着脂肪细胞基因的下调是慢性治疗中减轻脂质储存的次要因素。而机制研究则显示，P-G3通过协同机制发挥作用，可能涉及抑制的NAD和mTOR信号传导，从而将脂肪生成与脂肪形成过程进行分离（图2）。

三、P-G3纳米颗粒提高内脏脂肪靶向性

   为了进一步改善P-G3的内脏脂肪分布并降低在其他组织中的脱靶风险，作者将五个胆固醇分子的亲脂性链共价连接到P-G3上。所得的P-G3-Chol（5）可以在水中自组装，形成球形纳米颗粒并保持阳离子表面。P-G3-Chol（5）纳米颗粒显示出与未修饰的P-G3相同的脂肪细胞内吞摄取模式，并可类似地促进脂肪生成。更重要的是，纳米颗粒显示出与P-G3类似或略高的内脏脂肪库分布，但其在肝脏、肾脏和肺部的分布明显更低。而在体内实验中，纳米颗粒治疗的小鼠显示出更好的葡萄糖耐受性。同样，纳米颗粒处理的eWAT中mTOR信号通路受到了显著的抑制。总之，P-G3-Chol（5）纳米颗粒在治疗饮食诱导肥胖小鼠模型的内脏肥胖方面显示出了巨大的治疗潜力（图3）。

【结论】

   作者最后总结到，阳离子电荷与聚阳离子的功效有关，但同时也会产生相应的毒性。而本项研究显示，通过胆固醇修饰P-G3可有望找到疗效和安全性之间的最佳平衡点。此外，利用聚阳离子的载体容量和内脏脂肪特异性靶向特性，有望将脂肪操纵剂封装到P-G3纳米材料中以将其特异性地输送到内脏脂肪中以获得额外的抗肥胖益处，同时还降低脱靶效应。总之，该研究强调了一种靶向内脏肥胖的策略，并探索了阳离子纳米材料在代谢性疾病的治疗应用。